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            顏寧團隊在頂刊《Nature》上同日發表2篇研究文章!

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              作為學術界備受矚目的“學術女神”,顏寧一直以學術成果豐碩著稱。僅在清華十年,顏寧就以通訊作者(含共同通訊作者)身份在Nature、Science、Cell發表的科研論文達到20篇。

              2017年,顏寧正式加盟美國普林斯頓大學邀請,受聘普林斯頓大學分子生物學系雪莉·蒂爾曼終身講席教授。加盟普林斯頓大學後,顏寧在產出學術成果方面,同樣表現出色。

              2020年5月13日,顏寧團隊就在Nature上背靠背,連續發表兩篇學術論文,在結構生物學領域取得重大進展。

              絲瓜視頻污Nature:顏寧等團隊解出瞭酰基輔酶A:膽固醇酰基轉移酶的結構


              2020年5月13日,顏寧等團隊在Nature 在線發表題為” Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1 “的研究論文,該研究介紹瞭人類ACAT1的冷凍電子顯微鏡結構。每個protomer都由九個跨膜段組成,這些段包圍瞭一個胞質通道和一個在預計的催化位點會聚的跨膜通道。

              結構指導的突變分析的證據表明,酰基輔酶A通過細胞質通道進入活性位點,而膽固醇可能從側面通過跨膜通道進入。這種結構和生化特征有助於合理化ACAT1對不飽和酰基鏈的偏好,並提供對MBOAT傢族中酶催化機制的見解。最後,德克薩斯大學西南醫學中心Xiaochun Li在Nature 發表瞭"Structure of nevanimibe-bound tetrameric human ACAT1"研究論文,與顏寧團隊的結果類似。

              由酰基輔酶A(酰基輔酶A)和膽固醇合成膽甾醇酯對於腸細胞中乳糜微粒,肝細胞中極低密度脂蛋白和巨噬細胞中脂質滴的形成至關重要。除瞭催化這種轉化的ACAT酶外,MBOAT傢族的其他成員還包括脂質代謝中的關鍵酶,例如酰基輔酶A:甘油二酰基酰基轉移酶(DGAT)和溶血磷脂酰基轉移酶,以及一些參與信號傳遞的蛋白質酰基轉移酶,例如如生長素釋放肽O-酰基轉移酶(GOAT),Wnt酰基轉移酶(Porcupine)和Hedgehog酰基轉移酶。

              已鑒定出兩種ACAT的哺乳動物同種型,即ACAT1和ACAT2,它們具有約47%的序列同一性。ACAT1主要在肝臟,腎上腺,巨噬細胞和腎臟中表達,而ACAT2在腸道和肝臟中特異性表達。ACAT1是一種內質網蛋白,由九個預測的跨膜區段(TMs)和負責四聚化的氨基末端胞質域(NTD)組成。ACAT1的關鍵活性位點殘基His460在MBOAT傢族成員中是保守的,預計在TM上。一些類固醇分子(例如谷固醇,膽固醇,二十二碳五烯醇和孕酮,它們都包含一個3β-OH基團)也是ACAT1的底物。建議在酶的變構活化中涉及一個額外的膽固醇結合位點。

              脂滴中膽固醇酯的積累是巨噬細胞起泡的主要特征,可導致動脈粥樣硬化疾病。因此,盡管迄今為止臨床試驗的結果尚無定論,但抑制ACATs可能代表瞭一種治療動脈粥樣硬化的有前途的策略。此外,使用小鼠模型,ACAT1抑制劑先前已被證明可以減輕淀粉樣蛋白的病理學,減小肝細胞癌腫瘤的大小,抑制胰腺癌腫瘤的生長和轉移,預防前列腺癌並增強CD8 + T細胞的抗腫瘤反應,以及免疫療法。

              缺乏有關ACAT的結構性信息,阻礙瞭人們對ACAT的作用機理以及針對它們的藥物的研究。MBOAT傢族中唯一可用的酶結構是細菌同源物DltB,它與真核ACATs具有低序列相似性。在這裡,研究人員報告全長人ACAT1的結構。該研究還建立瞭一種體外測定法來測量ACAT變體的活性。結構指導的生化和質譜表征使我們能夠發現底物進入和產物排出途徑,並闡明ACAT1底物偏愛的分子基礎。

              參考消息:

              https://www.nature.com/articles/s41586-020-2290-0

              https://www.nature.com/articles/s41586-020-2295-8

              https://www.nature.com/articles/s41586-020-2280-2

              Nature:顏寧等團隊獲得瞭二酰基甘油O-酰基轉移酶1的詳細結構

              二酰基甘油O-酰基轉移酶1(DGAT1)合成三酰基甘油酯,是美女又黃又免費的視頻人類飲食脂肪吸收和脂肪存儲所必需的。DGAT1屬於膜結合的O-酰基轉移酶(MBOAT)超傢族,其成員存在於所有生命王國中,並參與脂質和蛋白質的酰化作用。尚不清楚人類DGAT1和MBOAT傢族的其他成員如何識別其底物並催化其反應。缺乏三維結構也妨礙瞭出於治療目的合理靶向DGAT1。

              2020年5月13日,顏寧等團隊在Nature 在線發表題為“Structure and mechanism of human diacylglycerol O-acyltransferase 1”的研究論文,該研究介紹瞭人類DGAT1的冷凍電子顯微鏡結構。每個DGAT1都有9個跨膜螺旋,其中8個形成保守的結構折疊,將其命名為MBOAT折疊。DGAT1中的MBOAT折疊在膜中形成一個中空腔室,該腔室包圍著高度保守的催化殘留物。該腔室有兩個底物,脂肪酰基輔酶A和二酰基甘油的單獨入口。DGAT1可以同型二聚體或同型四聚體形式存在,兩種形式具有相似的酶活性。DGAT1的N末端與鄰近的protomer相互作用,而這些相互作用是酶促活性所必需的。最後,哈佛醫學院多團隊合作在Nature 發表瞭"Structure and catalytic mechanism of a human triacylglycerol-synthesis enzyme"研究論文,與顏寧團隊的結果類似。

              DGAT1(EC 2.3.1.20)是一種完整的膜蛋白,可從兩種底物:二酰基甘油(DAG)和脂肪酰基-CoA1合成三酰基甘油酯。在人類中,DGAT1在小腸的上皮細胞中高度表達,其活性對於膳食脂肪的吸收必不可少。DGAT1還存在於肝臟中,用於合成脂肪進行儲存,以及在女性乳腺中,其在乳汁中產生脂肪。Dgat1-/-小鼠是有活力的,並且在高脂飲食中表現出在所有組織中甘油三酯水平顯著降低和對肥胖的抵抗力。這些結果引起瞭人們對於DGAT1作為高甘油三酯血癥和脂肪肝疾病治療潛在靶點的濃厚興趣。

              DGAT1屬於大型MBOAT超傢族,其成員遍佈所有生命王國。在哺乳動物中,MBOAT傢族包括修飾脂質或蛋白質的酶,例如酰基輔酶A:膽固醇酰基轉移酶(ACAT)和蛋白質絲氨酸O-棕櫚油酰基轉移酶(PORCUPINE)。MBOAT傢族的成員具有高度保守的組氨酸殘基,是其轉移酶活性所必需的,預計具有8至11個跨膜片段。先前已經描述瞭細菌MBOAT DltB的晶體結構。但是,DltB的結構可能不是人類DGAT1的合適模型,因為兩種蛋白質的序列同一性很低(大約20%)。

              該研究介紹瞭人類DGAT1的冷凍電子顯微鏡結構。每個DGAT1都有9個跨膜螺旋,其中8個形成保守的結構折疊,將其命名為MBOAT折疊。DGAT1中的MBOAT折疊在膜中形成一個中空腔室,該腔室包圍著高度保守的催化殘留物。該腔室有兩個底物,脂肪酰基輔酶A和二酰基甘油的單獨入口。DGAT1可以同型二聚體或同型四聚體形式存在,兩種形式具有相似的酶活性。DGAT1的N末端與鄰近的protomer相互作用,而這些相互作用是酶促活性所必需的。

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